腸内細菌が引きおこす病気

１９７０年代はじめに、日本で「腸内フローラ（細菌叢）と大腸がん」というシンポジウムが光岡知足博士をコンビナーとして開かれた。そのときに、ある先上からいわれた言葉を、今でも忘れることができない。

「腸内細菌とがんが関係するだって！・　光岡さん、そう、がんがんいいなさるなよ」

「腸内細菌ががんの原因とは明言できない」

そのころ日本では、がんと腸内細菌との関係には、かなり慎重な態度がとられていたのだ。

たしかに、そのころの研究では、がんの原因と考えられる細菌を特定することはできなかった。しかし現在は、発がんを促進する物質に関与する菌種の種類もわかってきている。

腸内細菌は、腸管に直接障害を与える場合と、血流を介して全身に回り、全身疾患をおこす場合とがある。どの腸内細菌がそれぞれの病気を引きおこす原因であるかの特定はまだできていないが、がんを誘発する中間物質をつくり出す菌の解明は少しずつではあるが進んできているのだ。

ヒトは、微生物との関係で命を維持している。熱が出た、疲れたという症状なども、腸の環境を整えることで熱を下げることもある。「かぜが腸にくる」という言葉もあるが、かぜの菌が腸管にきて、さらに交感神経に影響を与えて、全身にその影響がお上ぶとも考えられる。腸ほど敏感な臓器はないのだ。

また、現代の三大死因といわれるがん、心臓病、脳卒中のすべてに腸内細菌が関与しているなど、思いもしない人々がほとんどだろうと思う。研究者の私でさえ、コレステロールとの関連から、心臓病や脳卒中にも腸内細菌が関与していると指摘できるようになったのは、ここ１～２年なのだ。こうした指摘も、腸内細菌叢の全容が分子生物学的手法でわかってきたからなのだ。もしかしたら、すべての病気に腸内細菌叢の変化が反映しているかもしれない。直接的な原因であれ、間接的な影響であれ、やはり、腸内細菌叢の変化は、これからの医療になくてはならない視点となるだろう。

がん

まず、この１０年で２倍に増えたといわれる大腸がん。日本人の食生活の欧米化に上って、高脂肪・高たんぱく質の食事になり、食物繊維が少なくなったことが増加の理由だ。食生活の変化と大腸がんの増加に相関がある。とくに、脂肪の摂取量が多ければ多いほど、大腸がんによる死亡率は高くなる。

大腸をはじめとする消化管は体の中にある。けれど、消化管はすべて外界と通じている器官でもある。外界から入る食べ物は口から入り、食道、胃、小腸、大腸を通って排泄されるが、食物の通り道は、常に外界と接している。消化管は、体の外から入ったさまざまな物質が、細胞に直接作用している場所でもあるのだ。食生活の影響を直接的に受けることが、食事の変化に上る病気の増加につながっているといえる。しかし、大腸がんがおこるメカニズムは、まだまだ解明されていない。

これまで多くの研究者によって、大腸がんの原因となる腸内細菌を見出そうとする試みがなされてきた。イギリスのヒルらは、すでに１９７１年に、大腸がんになる率が高い地域の人たちの腸管には、バクテロイデスやビフィズス菌が多く、一方、低い地域の人たちからは、ストレプトコッカス（乳酸球菌）が多く検出されると報告していた。またムーアらは一九八一年に、伝統的な日本食をとると、ビフィズス菌や無害菌・日和見菌といわれるバクテロイデスやユーパクテリウムが優勢になり、さらに、高脂肪食を常食している都市部のカナダ人と高脂肪食の日本人、伝統的な日本食を食べている農村部の日本人を比較したところ、カナダ人と都市部の日本人にはビフィズス菌の中のアドレッセンティス菌が激減し、バクテロイデスが増えるとの結果を出していた。

私自身も、高脂肪・高たんぱく食をとっている人の腸内細菌叢を調べ、バクテロイデスやビフィズス菌、嫌気性球菌、乳酸菌が少なく、適脂肪・適たんぱく食の場合は、有用菌であるエンテロコッカスや日和見菌であるスタフィロコッカスが多いことがわかった。高脂肪・高たんぱく食と大腸がんには関係があり、大腸内でビフノズス菌やバクテロイデス、ユーバクテリウムが変動しているのだ。

これまでの培養法によっては、大腸がんの発症に関する特定の菌種や菌株は見つけることができなかった。しかし、培養困難な腸内細菌の構造解析により、特定の菌種（群）・菌株（群）を見出すことが可能になってくるだろう。

そこで、最新の研究をご紹介しよう。

大腸がんについては現在のところ、高脂肪食の人の便の中に発がん物質かおり、その一つである２次胆汁酸が、発がんの促進因子（プロモーター）になるといわれている。何かプロモーターであるのか、それを決定することはむずかしいし、さまざまにからみ合ったプロモーターをつくり出す原因を探ることもまた大変だ。そうした中で、二次胆汁酸をつくる原因がわかってきた。これは画期的なことだ。しかも、関与している細菌が特定されたのだ。

まず、脂肪が胆汁酸によって分解され、脂肪酸とグリセリンになる。それが腸管循環といって、回腸未端から吸収され、二割が大腸に戻る。そのさい、一次胆汁酸が二次胆汁酸になるが、二次胆汁酸ががんを促進している誘導物質になるのだ。なぜ、二次胆汁酸ができるかは、いろいろ調べられてきたが、わがらなかった。しかし、最新の解析方法によって、２次胆汁酸をつくる腸内細菌が特定された。

それらは、クロストリジウム（以下Ｃ）・シンデンス、Ｃ・ハイレモンアエ、Ｃ・ヒラノーニス、Ｃ・パイフェルメンタンス、Ｃ・ゾルデリー、Ｃ・レプッムの六種類の菌種だ。

このうちもっとも活性のあるＣ・シンデンス、Ｃ・ハイレモンアエ、Ｃ・ヒラノーニスの３つは、私たちが解明したものだ。細菌の遺伝子をふん便から取り出して、大腸菌に組み込んで発現させる検証をした。現在は、胆汁酸の組成との菌種の関連１１たとえば、脂肪を付加した場合や胆石症状の場合に、大腸がん患者の細菌と胆汁酸との関係がどのように変化するかを調べている。

先日、あるシンポジウムで女優のＮさんと同席したとき、「三年前に息子を亡くし、５年前に大腸がんになった」という話を聞いた。

大腸がんの発上は、およそＩ〇年前の食生活やライフスタイル、ストレスが原因となっているといわれている。Ｎさんの場合も、日ごろ肉中心の食事をしていたところに息子さんを亡くされ、極度のストレスが重なって体の免疫力の低下も加わって大腸がんがおこったと考えられる。

今、かたよった食事をしているオヤジ世代の５０代前半は、あと１０年たったら、どうなるか。大腸がんが増えることは、残念ながら否定できない。

次に、乳がんをみてみよう。乳がんの死亡率と動物性タンパク質の摂取量には、正の相関性があるといれれてきた。これまでは、脂肪を多くとることによって脂肪の皮下脂肪が増加し、脂肪に溶けやすいがんの原因となる物質がつきやすくなるといわれてきた。

また、女性ホルモンであるエストロゲンの面から、腸内細菌と乳がんの関係が研究されてきた。エストロゲンは、肝臓で硫酸と結合したのち、不活性の状態で胆汁中に出される。胆汁は、腸管で再度吸収されて肝臓に戻る。高脂肪食であれば、エストロゲンをつくり出す細菌の代謝が活発になり、エストロゲンが多くつくられる。腸内細菌によって女性ホルモンの生成が促進されると、乳がんの発上や促進となんらかの関係を示すといわれているのだ。乳がんの発上と女性ホルモンとのメカニズムはまだ解明されていないが、腸内細菌がかかわっていることは事実だ。

さらに、肝臓がんの発上には、アフラトキシンなどのカビ毒や体内でできるＮＩニトロッ化合物が強力な誘発物質として考えられている。そのＮ～一トロソ化合物が変化してできるＮＩニトロソジメチルアミンを、腸内細菌はごく簡単につくり出している。肝臓がんの発上には腸内細菌による代謝物質が関与しているということで、この方面の研究は今後ますます進んでいくだろう。

肺がんの発生は、タバコの成分など、外から入ってきた発がん物質の作用が大きいが、やはり、Ｎ‐ニトロソ化合物の影響も大きく、細菌がっくり出すジメチルアミンの肺がんへの影響は無視できない。そのほか、子宮がん、膀胱がん、すい臓がんなどとも、腸内細菌は深い関係があるとの報告がなされている。

「大腸がんと腸内細菌とが関係することはわかるが、なぜ、大腸と直接かかわっていない部位のがんまで、腸内細菌と関連があるの？」

と、不思議に思う人もいるかもしれない。が、腸内の細菌や細菌がっくり出す代謝物は、血液を通って全身を回っている。そのため、腸内だけでなく、全身にどこでも腸内細菌の影響はおよんでいるのだ。